В 1733 году Василий Прончищев был произведён в лейтенанты и зачислен в состав Великой Северной экспедиции, это ускорило его свадьбу с
Татьяной Кондыревой. Поскольку экспедиция была рассчитана на 6 лет, многие из офицеров и некоторые из нижних чинов ехали в Сибирь в сопровождении семей.
В 1733 году Василий Васильевич отправился из Петербурга в Москву, затем – в Тобольск, откуда отправился далее в Якутск, куда и прибыл в мае 1734 года. Конец 1734 года прошёл в подготовке экспедиции, Прончищев возглавлял Ленско-Енисейский отряд, который должен был проложить Северный морской путь из Архангельска в Японию и Америку, а также нанести на карту российское побережье Северного Ледовитого и Тихого океанов. В частности, Василий Прончищев разведывал северное побережье Сибири с запада на восток – от устья Лены до устья Енисея, огибая тогда ещё неизвестный полуостров Таймыр.
30 июня 1735 года Прончищев отправился из Якутска вниз по Лене на дубель-шлюпке «Якутск». Экипаж «Якутска» составлял 57 человек, в том числе штурман Семён Челюскин и геодезист Никифор Чекин.
Плавание по Лене прошло благополучно, и 2 августа 1735 года экспедиция достигла острова Столб, от которого начинается дельта Лены. Василий Прончищев планировал пройти Крестяцкой протокой, которая вела на запад, но не найдя безопасного прохода из-за спада воды, повёл дубель-шлюпку Быковской протокой на юго-восток. 7 августа судно стало на якорь в устье этой протоки, ожидая благоприятного ветра.
14 августа 1735 года Прончищев повёл судно в обход Ленской дельты. Через достаточно продолжительное время «Якутск» обогнул дельту Лены и направился вдоль побережья на запад. Василий Прончищев был первым, кто нанёс на карту дельту Лены. Задержка в дельте Лены не позволила отряду далеко продвинуться в первую навигацию. Короткое северное лето заканчивалось, на судне открылась довольно сильная течь. 25 августа экипаж достиг устья реки Оленёк, где пришлось обустраивать зимовку.
Новое плавание началось только через год из-за долго не таявших льдов – лишь в августе 1736 года судно двинулось в путь. 17 августа 1736 года у восточного берега Таймыра экспедиция обнаружила острова, названные ими в честь святого Петра. Также был открыт остров Преображения.
Двигаясь дальше на север вдоль края сплошного ледяного припая, держащегося у берега Таймырского полуострова, отряд миновал несколько заливов. Побережье было абсолютно пустынным, без малейших признаков жилья. На 77-й широте дорогу деревянному судну окончательно преградили тяжёлые льды, а мороз начал затягивать свободную воду. В эти дни Челюскин писал:
«В начале сего 9 часа штиль, небо облачно и мрачно, мороз великий и появилась шуга на море, от которой мы в великой опасности, что ежели постоит так тихо одне сутки, то боимся тут и замерзнуть. В глухие льды зашли, что по обе стороны, також и впереди нас великие стоячие гладкие льды. Шли на гребле вёсел. Однако Боже милостив дай Бог нам способного ветру, то оную шугу разнесло».Вскоре путешественники потеряли из виду берег. Прончищев приказал определить положение судна по навигационным приборам. «Якутск» оказался на 77° 29' с. ш. Это самая северная точка, достигнутая кораблями Великой Северной экспедиции. Лишь 143 года спустя барон
Адольф Эрик Норденшельд на судне «Вега» продвинулся в этих местах всего на несколько минут севернее. Путь далее был закрыт. На севере и западе простирались сплошные льды с редкими полыньями, и на дубель-шлюпке пройти их было невозможно. «Якутск» повернул обратно с намерением стать на зимовку в устье Хатанги. Впоследствии было установлено, что экспедиция вошла в пролив
Вилькицкого, продвинулась несколько севернее и достигла широты 77° 50'. Только плохая видимость не позволила участникам экспедиции увидеть архипелаг Северная Земля и крайнюю северную точку Таймыра и всей Евразии – мыс Челюскин. От высадки в Хатангской губе Прончищев отказался, не обнаружив там поселений, и судно направилось к прежнему Оленёкскому зимовью.
29 августа 1736 года в ходе разведывательной вылазки на небольшой шлюпке Василий Прончищев сломал ногу. А когда его доставили на корабль, скончался, не приходя в сознание, на руках у жены. Татьяна пережила мужа на две недели. Оставшиеся в живых участники экспедиции отвезли тела супругов на мыс Тумуль в устье реки Оленёк и похоронили.